目的：不同癥狀的胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）患者行高分辨率食管測壓（high resolution manometry，HRM）和24h食管阻抗pH監測（multichannel intratuminal impedante-pH，24hMII-pH），通過比較其食管動力學特征及反流特點，探討GERD的發病機制。

方法：選取2019年1月至2021年12月在河北省人民醫院收治的GERD患者60例，根據主要癥狀分為典型癥狀組（tGERD組）、非典型癥狀組（aGERD組）和食管外癥狀組（eGERD組），收集三組患者的一般資料及HRM、24hMII-pH相關指標。應用單因素方差分析、非參數檢驗方法、卡方檢驗等統計方法進行數據分析。

結果：三組患者年齡、性別、BMI比較，差異無顯著性。tGERD組、aGERD組和eGERD組患者下食管括約肌靜息壓（lower esophageal sphincter pressure，LESP）比較，差異有顯著性（H=7.04，P=0.03）。三組患者上食管括約肌靜息壓（upper esophageal sphincter pressure，UESP）低壓占比分別為7.4%、14.3%、41.7%，差異有顯著性（χ2 =6.177，P=0.041）。三組間UESP、上食管括約肌殘余壓（upper esophageal sphincter residual pressure,UESRP）、遠端收縮積分（distal contractile integral,DCI）、無效食管動力 （ineffective esophageal motility，IEM）所占比例比較，差異無顯著性（P＞0.05）。tGERD組、aGERD組和eGERD組患者弱酸和非酸反流次數比較，差異有顯著性（H=6.427，P=0.04）。三組間氣體反流次數比較，差異有顯著性（H=7.518，P=0.023）。三組近端反流次數、近端弱酸和非酸反流次數差異有顯著性（P＜0.05）。三組食團清除時間（bolus clearance time，BCT）分 別為（11.85±3.21）s、（12.19±4.55）s、（15.67±4.60）s，差異有顯著性（F=4.07，P=0.022）。三組間近端平均夜間基線阻 抗（mean nocturnal baseline impedance，MNBI）比較，差異有顯著性（H=6.421，P=0.004）。三組間DeMeester評分、酸反流次數、液體反流次數、混合反流次數、酸暴露時間百分比（acid exposure time，AET）、近端酸反流次數、遠端MNBI指標比較，差 異無顯著性（P＞0.05）。

結論：食管外癥狀為主的GERD患者LES和UES屏障功能受損更嚴重，反流物更易突破其屏障反流至咽喉、氣道等部位；弱酸和非酸反流可能在食管外癥狀為主的GERD患者的發病機制中起重要作用；食管外癥狀為主患者近端食管 黏膜完整性受損更嚴重；與典型癥狀和非典型癥狀患者相比，食管外癥狀為主患者食團在食管內停留時間較長，增加了其到達食管外的可能。

關鍵詞：胃食管反流??；典型癥狀；食管外癥狀；高分辨率食管測壓；動態24h食管阻抗pH監測

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease， GERD）是由胃內容物反流引起癥狀和 / 或并發癥的 一種疾病^[1]。臨床表現包括典型癥狀（燒心、反流）、非典型癥狀（胸痛、噯氣、吞咽梗阻感）和食管外癥狀（咽痛、咳嗽、哮喘）等。GERD的發病機制包括：①抗反流功能減退：食管裂孔疝、LESP降低、一過性下食管括約肌松弛、胃食管交界處順應性增加。②食管感覺功能異常：中樞敏化、外周敏化。③抗損傷因素下降 ：正常食管黏膜防御受損、食管黏膜上皮細胞間隙增寬、免疫介導的食管黏膜炎癥。④攻擊因素增強：胃酸、胃蛋白酶分泌過多^[2]。不同癥狀的發病機制方面有何差異目前尚不明確。臨床上以非典型癥狀和食管外癥狀診斷為本病的患者越來越多， 由于癥狀不典型容易被誤診。因此，本研究應用高分辨率食管測壓（high resolution manometry，HRM）和24h食管阻抗pH監測（multichannel intratuminal impedante-pH，24hMII-pH）評估不同癥狀GERD患者食管動力學特征及胃食管反流特點，為明確其發病機制和診治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月至2021年12月在河北省人民醫院經 24hMII-pH監測確診為GERD的患者60例。根據主要癥狀分為典型癥狀（tGERD）組（27例）、非典型癥狀（aGERD）組（21例）和食管外癥狀（eGERD）組（12例)。伴燒心患者共46例，伴反流患者共31例。三組平均年齡分別為 （54.96±13.68）歲、（53.14±11.88）歲、（50.25±11.6） 歲 ；三組男女比例分別為 15/12，10/11，7/5 ；三組 間體重指數（body mass index，BMI）分別為（25.02±2.94）kg/m2、（255.50±3.66）kg/m2、（24.43±2.52）kg/m2；三組的年齡、男女比例及BMI差異無顯著性。納入標準：①年齡≥18周歲；②行 24hMII pH診斷為GERD（DeMeester評分＞14.7分或 AET ＞4.6%）；③檢查前1周內未服用抑酸藥物、胃腸動力藥物 ；④咽喉部癥狀患者經電子喉鏡檢查無嚴重器質性疾病，氣道癥狀患者完善相關檢查排除呼吸系統原發疾病。排除標準 ：①影響食管動力的全身性系統性疾?。ㄈ缍喟l性肌炎、糖尿病、硬皮病等）；②合并嚴重心、肺、肝、腎疾病及其他重要器官疾病 ；③存在明確病因的非典型食管外癥狀；④食管結構異常，既往有咽部、胃、食管手術史；⑤合并嚴重精神疾??；⑥妊娠期及哺乳期婦女。所有患者均簽署知情同意 書，本研究經本院醫學倫理委員會批準同意。

1.2 研究方法

收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、BMI、臨床癥狀。

1.2.1 檢查前準備 患者禁食水至少8h，停用抑酸劑、促動力藥等藥物至少1周。

1.2.2 HRM　采用GAP-24A型24通道水灌注式 HRM系統（寧波邁達醫療儀器有限公司）進行食管動力檢測，行10次 5ml 濕咽，后至少行2次快速吞咽。觀察指標包括UESP、UESRP、UES低壓比例、 LESP、DCI及IEM所占比例。

1.2.3 24h食管阻抗pH監測　采用重慶金山科技公司的 JSIpDS-1型24h食管阻抗-pH聯合監測設備，JSIpC 8Z1P-21型阻抗-pH電極導管對患者進行24hMII-pH，記錄患者仰臥時間、進餐時間和癥狀發作時間。觀察指標包括 DeMeester 評分、AET、酸反流次數、弱酸和非酸反流次數、液體反流次數、氣體反流次數、混合反流次數、近端反流次數、近端酸反流次數、近端弱酸和非酸反流次數、食團清除時間（bolus clearance time，BCT）、近端平均夜間基線阻抗（mean nocturnal baseline impedance，MNBI）、遠端 MNBI。 

1.3 統計學處理　應用SPSS 25.0軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料用均數 ± 標準差表示， 組間比較采用單因素方差分析，事后兩兩比較采用 LSD 檢驗 ；偏態分布計量數據用中位數和四分位數M(P25, P75)表示，采用非參數檢驗方法進行組間比較。 計數資料以例數和百分數表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異有顯著性。 

２ 結果

2.1高分辨率食管測壓參數比較

eGRED組UESP低壓比例顯著高于tGERD 組，eGRED組 LESP顯著低于 tGERD 組（P＜ 0.05），余參數差異無顯著性（P ＞ 0.05），見表1。

2.2 24MII-pH 結果的比較

eGRED組弱酸和非酸反流次數、氣體反流次數明顯高于 tGERD組，eGRED組近端反流次數、近端弱酸和非酸反流次數、BCT 顯著高于tGERD組 和aGERD組，eGRED組近端 MNBI明顯低于tGERD 組（P＜0.05），余參數差異無顯著性（P＞0.05），見表2。

３  討論

GERD患者可以出現多種癥狀。最新研究 ^[3] 表明，燒心和反流仍是GERD最常見的癥狀，分別占82.4%和58.8%，本研究中燒心、反流分別占總數的76.6%和51.7%；患者發病年齡大多為40～60歲，研究發現^[4]大部分患者發病年齡在50歲左右，其原因可能是隨著年齡變大會出現肌肉松弛、消化道退行性變和唾液分泌減少。本研究中GERD的患病率與性別無關，這與國內調查問卷^[5]結果一致。本研究中三組患者 BMI平均值均在24kg/m2以上，說明GERD患者體重普遍超重，而體重增加時腹內壓增大會導致腹段LES長度變短、LESP降低引起反流。 

LES壓力降低、下食管括約肌一過性松弛，食管蠕動功能減弱是GERD的常見病理狀態。本研究中食管外癥狀患者LESP 較低，國內也有相關研究^[6]發現，伴食管外癥狀患者LESP 顯著低于不合并食管外癥狀患者。其機制可能是LES低壓越嚴重，越容易出現胃內容物反流至食管和咽喉。UES作為食管入口的高壓區，是對抗咽喉和氣道反流的重要屏障， GERD運動障礙相關的食管動力障礙會出現反流增加進而容易引起呼吸道癥狀。UESRP較高會導致咽部清除障礙或引發反流，從而導致咳嗽等癥狀。本研究中eGERD組UESRP和UESP 低壓占比較tGERD和aGERD組更高。UES在不同癥狀GERD患者中的作用，目前研究結果存在差異。NADALETO等^[7]報道約 50%的GERD患者UESP偏低，且伴食管外癥狀的患者UES低壓比例更高。國內研究^[8]發現與典型癥狀GERD患者相比，有咽部異物感癥狀的患者UESRP、UESP更高。UES保護功能減弱導致反流增加和咽部清除障礙可能與咽喉反流和微吸入有 關。咽喉反流引起食管外癥狀的發生可能與UES功能和食管反射受損有關，未來可以聯合咽部反流監測進一步研究。IEM是GERD常見的動力障礙，DCI主要反映食管體部蠕動功能。王紅等^[9]研究發現相對于非典型和食管外癥狀組，典型癥狀患者DCI較低。伴食管動力異常GERD患者更容易出現食管外癥狀，并且合并食管外癥狀的GERD患者有更多酸清除延遲相關的IEM。本研究中三組DCI和IEM占比差異無顯著性，多個研究結果存在差異的原因可能有：①本研究樣本量較小 ；②固態和水灌注高分辨率測壓系統檢測食管功能結果可能存在差異。未來還需要進一步研究來驗證不同癥狀GERD患者動力情況。

“里昂共識”在“波爾圖共識”的基礎上，提出阻抗pH監測是診斷GERD的“金標準”。KENNETH 等^[10]研究發現伴食管外癥狀GERD患者酸反流程度較輕，通常為輕到中度的反流。國內研究^[9]發現GERD典型癥狀比食管外癥狀患者AET 更高、酸反流更嚴重。本研究中典型癥狀組和非典型癥狀組患者DeMeester評分、AET和酸反流次數高于食管外癥狀 組，與國內外研究結果相似。這可能因為反流物是否進入咽喉與反流入食管內的量并不相關，喉部黏膜比食管更薄弱且缺乏碳酸氫鹽屏障，少量的反流物就能侵蝕喉部黏膜。但有其他不同的觀點，DEHGHANI等^[11]發現合并食管外癥狀患者酸反流次數更多，導致酸直接損傷食管、咽喉部而引起食管外癥狀。本研究通過分析三組反流特點發現，食管外癥狀組弱酸和非酸反流次數較高。通過分析阻抗pH監測中反流和 咳嗽的關系發現，胃食管反流性咳嗽患者癥狀與弱酸和非酸反流相關^[12]。合并食管外癥狀患者應用PPI治療后行阻抗 pH監測仍有10%～40%患者存在非酸反流^[13]。說明弱酸反流和非酸反流在GERD食管外癥狀的發病機制中起重要作用。本研究發現食管外癥狀組近端反流及近端弱酸和非酸反流次數高于另外兩組，2021年，美國胃腸病學會GERD指南^[14]同 樣提出pH阻抗中近端食管反流是癔球癥的重要預測因子。食管外癥狀GERD患者中近端反流更為常見且近端反流以非酸反流為主。咽喉炎患者和胃食管反流性咳嗽患者唾液中發現胃蛋白酶均支持近端反流的理論^[15]。因此，認為近端反流是 GERD食管外癥狀發生的重要機制，分析其原因考慮為：①近端反流時反流物直接損傷呼吸道黏膜，發生化學性炎癥，若反流物進入呼吸道還可激活局部的神經反射進而加重呼吸道癥狀；②近端反流時反流物直接接觸咽喉部黏膜從而引起組織損傷，可出現咽喉部病變和癥狀，也可損傷感覺神經，降低了反流物刺激時神經的敏感性，增加反流物進入呼吸道的可能。本研究中食管外癥狀組氣體反流次數較另兩組明顯增加，差異有顯著性。這與余琴等^[16]發現胃食管反流性咳嗽患者比典型癥狀GERD患者的氣體反流次數顯著增多的結論相一致。大多數反流發生是由于人們平時多處于立位，進食后胃擴張可誘發由迷走神經介導的下食管括約肌一過性松弛。GERD患者下食管括約肌一過性松弛的發生率是健康人的2倍 ^[17]。氣體密度小，立位時更容易上行進入咽喉、氣管等部位從而引起食管外癥狀。國外研究^[18]發現非典型和食管外癥狀GERD患者BCT較長，本研究結果與其一致。BCT與食管蠕動功能相關，其時間越長代表胃內容物在食管停留時間更長，反流物進入咽喉部可能性增加。

食管黏膜完整性破壞會引起食管黏膜細胞間隙增寬、緊密性破壞，從而導致食管基線阻抗值下降。為避免吞咽、反流發生干擾食管基線阻抗測量，常用MNBI代表阻抗基線，MNBI 是反映食管黏膜完整性的重要指標。與健康人相比，GERD 患者的食管MNBI值在各通道上明顯降低，提示GERD患者食 管全段均存在黏膜完整性損傷^[19]。本研究中AET和 DeMeester評分高的患者遠端MNBI更低，說明酸反流會觸發食管黏膜的細胞損傷，遠端MNBI降低與異常的遠端食管酸暴露相關。同樣，PATEL等^[20]發現遠端MNBI與AET呈負相關，提示酸反流在遠端食管黏膜損傷中占主要作用。本研究食管外癥狀患者的近端MNBI較典型和非典型癥狀患者顯著降低，說明食管外癥狀患者近端食管黏膜完整性破壞更嚴重。在國外也有相關報道，CHEN等^[21]發現合并食管外癥狀患者的近端MNBI較典型和非典型癥狀患者顯著降低。非典型癥狀發生的機制可能是反流會增加食管近端的氣體含量，食管近端因反流和氣體滯留而膨脹引起胸痛等不適。食管外癥狀患者近端食管黏膜完整性損傷更嚴重的機制可能是：①近端食管比遠端食管對機械擴張、電刺激以及酸暴露更敏感；②近端黏膜傳入神經比遠端神經處于更淺的位置，這可能是近端食管更容易受到損傷的解剖學基礎；③由于有害刺激更有可能通過增寬的黏膜間隙到達感覺神經末梢，近端食管黏膜完整性受損的患者更易出現食管外癥狀。因此，不同癥狀的 GERD患者近端食管黏膜的完整性可能存在差異。然而，近端 MNBI在食管外癥狀GERD診斷中的正常值界限及敏感性和特異性有待進一步研究。

綜上所述，GERD的典型癥狀和非典型癥狀主要與食管屏障功能障礙和酸反流增加相關。UES及LES功能受損、弱酸、非酸反流及氣體反流增加、近端食管黏膜完整性受損是食管外癥狀GERD患者的重要發病機制。本研究來源為單中心未來有待更大樣本的研究來揭示不同癥狀GERD患者的發病機制，以指導個體化治療。

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